武汉大学王春江团队：铜催化亚甲胺叶立德与β-三氟甲基取代烯基杂环芳烃的不对称1,3-偶极环加成反应

含多手性中心的四氢吡咯烷衍生物不仅广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，而且也能作为有机催化剂和手性配体在不对称催化合成领域中发挥着重要作用。此外，在分子骨架中引入杂环芳烃（例如，苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶等）或三氟甲基等基团可以有效改变相关分子的药物活性和生理特性，因此，将杂环芳烃和三氟甲基等基团同时引入多手性中心的四氢吡咯烷骨架受到合成化学工作者的广泛关注。然而，到目前为止，相关的报道主要是关于杂环芳烃或三氟甲基的引入，同时在手性中心引入这两类官能团的例子比较少。因此，非常有必要发展高效合成含有杂环芳烃和三氟甲基的多取代手性四氢吡咯烷的策略（图1a）。

图1. 利用催化不对称1,3-偶极环加成反应实现含杂芳环和三氟甲基手性四氢吡咯烷类衍生物的构建

亚甲胺叶立德参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应一直以来是构建多手性中心四氢吡咯烷类衍生物最直接和最有效的方法之一。因此，王春江教授团队设想利用此类偶极环加成反应，以非对称的β-三氟甲基和杂芳环取代的烯烃作为亲偶极体，一步构建含杂芳环和三氟甲基的手性四氢吡咯烷类衍生物。然而在该设想中存在如下挑战：1）反应活性：亚甲胺叶立德参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应中所使用的亲偶极体通常为强拉电子基团活化的烯烃，具有弱拉电子能力的杂芳环和三氟甲基是否可以有效极化烯烃？2）反应的区域选择性：一方面，杂芳环和三氟甲基的极化能力是否有明显差别？另一方面，亚甲胺叶立德的亲核位点是C1位还是C2位（图1b）？3）如何有效地控制反应的立体选择性？

在该研究背景和设计思路下，作者发现当亚甲胺叶立德的α位没有取代基或者被烷基取代时，亲核位点发生在C1位，以高收率和优异的立体选择性获得一系列含有三氟甲基和杂芳环的手性四氢吡咯烷衍生物。当亚甲胺叶立德的α位被芳基取代时，亲核位点发生在C2位，以优异的结果获得偶极反转的环加成产物。另外，值得注意的是，该反应的对映选择性随着温度的升高而升高，且在高温100°C和60°C条件下可以较好地控制反应的立体选择性，在该领域是一种特殊现象（图1c）。

本文中，作者通过系统的条件筛选，确定了最优条件：Cu(OAc)₂作为金属盐，(S_a,S_a,S_a)-L5作为手性配体，Et₃N作为碱，氟苯作为溶剂，100°C反应8-12 h，最终以98%的产率、92%ee和>20:1dr得到目标环加成产物3a（图2）。

图2. 条件优化

在最优的反应条件下，作者分别对杂芳环内烯和甘氨酸衍生的醛亚胺酯的适用范围进行了考察。如图3所示，该反应体系具有良好的位阻耐受性和官能团的兼容性，即不同位阻和不同官能团的亚胺酯均能与β-CF₃取代杂环烯烃1a顺利反应，以优异的收率和良好至优异的立体选择性得到含有杂芳环和三氟甲基的手性吡咯烷衍生物3a-3m。此外，对于β-CF₃取代的烯基杂芳烃，如苯并噻唑环(1b)和苯并噁唑环(1c)，在现有催化体系中也可以兼容。

图3. 甘氨酸衍生的醛亚胺和β-CF₃取代的烯基杂芳烃底物范围

随后，作者对α-烷基取代的亚胺酯底物适用范围也进行了考察，不同取代的亚胺酯均能以优异的收率和良好至优异的立体选择性得到含有杂芳环和三氟甲基的手性吡咯烷衍生物5a-5l（图4）。

图4. α-烷基取代的底物范围

此外，作者对α-芳基取代的亚胺酯进行了考察，将三种具有代表性的亚胺酯应用于该环加成反应中，发现能以中等的收率、良好的对映体选择性、优异的区域选择性和非对映选择性得到偶极反转的环加成产物U-7（图5）。

图5. α-芳基取代的底物范围

对于反应的机理部分，钟龙华教授等利用DFT计算进行了详细系统的研究（详见正文的DFT计算部分）。计算表明，反应中二价铜盐被在线还原为一价铜盐，一价铜盐和手性配体(S_a,S_a,S_a)-L5形成的手性络合物在控制反应的立体选择性和区域选择性方面起到了关键的作用。

随后，作者对环加成产物进行了一系列的合成转化，如图6所示，利用m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）或DDQ（2,3-二氯5,6-二氰-1,4-苯醌）作为氧化剂，可以分别得到N-羟基吡啶8和环状亚胺9，产物的非对映选择性和对映选择性保持。用NaBH₄还原5a能以70%收率和95% ee得到对应的手性氨基醇10。用AcOH处理5j后以99%收率和95% ee得到手性四氢-1H-吡咯嗪衍生物11。

图6. 合成转化。反应条件：a) m-CPBA, DCM, rt (R = H); b) DDQ, toluene, 50°C (R = Me); c) NaBH₄, MeOH, rt (R = Me); d) AcOH; toluene, rt (R = (CH₂)₂CO₂Me)

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生程祥、博士后常鑫与博士后杨玉红为文章的共同第一作者，钟龙华教授、滕怀龙教授、董秀琴教授和王春江教授为通讯作者。详细内容见：Xiang Cheng, Xin Chang, Yuhong Yang, Jing Li, Yipu Li, Wenxiao Zhao, Lung Wa Chung*, Huailong Teng*, Xiu-Qin Dong*, and Chun-Jiang Wang*. Copper-Catalyzed Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides with β-Trifluoromethyl-Substituted Alkenyl Heteroarenes. Sci. China Chem., 2023. DOI: https://doi.org/10.1007/s11426-023-1683-9.

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